Вакцины с мессенджерной РНК

Обзор

Вакцины с мессенджерной РНК содержат разработанную последовательность РНК, кодирующую антиген. РНК не обязательно проникать в ядро ​​клетки; клеточные рибосомы считывают его в цитоплазме и производят антиген в течение ограниченного периода времени.

Технические основы

Вакцинная конструкция мРНК обычно содержит кэп-структуру, нетранслируемые области, открытую рамку считывания, кодирующую антиген, и полиаденилатный хвост. Оптимизация последовательности обеспечивает баланс между эффективностью трансляции, стабильностью РНК и врожденным восприятием; модифицированные нуклеозиды могут снизить чрезмерное распознавание, сохраняя при этом иммуногенность. Липидные наночастицы инкапсулируют отрицательно заряженную РНК, способствуют клеточному поглощению и поддерживают выход из эндосом. После цитоплазматической трансляции антиген обрабатывается для презентации главного комплекса гистосовместимости, что обеспечивает помощь Т-клеткам CD4, цитотоксические Т-клеточные ответы и выработку антител с созревшей аффинностью.

Как это работает

Липидные наночастицы защищают РНК и помогают ей проникать в клетки. Производство антигенов и врожденная иммунная чувствительность активируют антигенпрезентирующие клетки, которые поддерживают реакцию антител и Т-клеток. Затем РНК разрушается в результате нормальных клеточных процессов.

Методы измерения и исследования

Разработка оценивается с помощью аналитической химии, клеточных анализов экспрессии, исследований на животных и поэтапных клинических испытаний. Анализы эффективности проверяют, доставляет ли партия функциональную РНК, а не измеряют только концентрацию последовательности. В исследованиях оценивают эффективность или иммуногенность с заранее определенными конечными точками и отслеживают распространенные и редкие нежелательные явления; Пострегистрационный надзор позволяет выявить гораздо более крупные группы населения. Анализы нейтрализации, измерения связывающих антител и анализы Т-клеток связаны, но не являются взаимозаменяемыми коррелятами. Требования к холодовой цепи возникают из-за гидролиза, окисления и стабильности частиц и зависят от рецептуры.

Основные идеи

• Доставляемая РНК носит временный характер и не изменяет хромосомную ДНК.
• Разработка последовательности, химическая модификация и формула доставки влияют на эффективность.
• Иммунная память развивается за счет клеточных реакций, а не потому, что вакцина остается навсегда.

Текущий рубеж исследований

Платформенные исследования исследуют самоумножающуюся РНК, кольцевую РНК, альтернативные ионизируемые липиды и тканеселективные наночастицы. Противораковые вакцины могут кодировать неоантигены, специфичные для пациента, создавая рабочие процессы производства и регулирования, отличные от массовых профилактических вакцин. Обновление последовательности может быть быстрым, но выбор антигена, проверка производства и клинические данные остаются необходимыми. Технические проблемы включают постоянный выход из эндосом, повторное введение дозы, воспалительную реактогенность и доставку за пределы печени или тканей, богатых иммунитетом. Защита также зависит от эволюции патогена и иммунитета хозяина, поэтому эффективность — это свойство продукта, популяции, графика и циркулирующего варианта, а не только платформы.

Почему это важно

Платформу можно спроектировать и изготовить быстро после выбора целевого антигена. Компания расширила технологию создания вакцин, а также исследует возможности персонализированной иммунотерапии рака и других применений.

Ограничения и открытые вопросы

Стабильность, хранение, реактогенность, доставка к выбранным тканям и долговечность защиты зависят от продукта и цели. Ускользание иммунитета и эволюция патогенов могут потребовать обновления конструкции антигенов.