Imunometabolismo

Visão geral

As células imunitárias remodelam o uso de nutrientes quando ativadas, migraram ou entraram nos tecidos. A glicólise, a respiração mitocondrial e as vias de aminoácidos do metabolismo lipídico fornecem mais que o ácido láctico: seus intermediários alteram sinalização; equilíbrio redox. Por outro lado, citocinas e receptores antigênicos alteram a expressão do transportador com atividade enzimática que liga o estado metabólico ao destino imunológico.

Fundações técnicas

A ativação imunitária altera a captação de glicose, glutaminas e aminoácidos através dos reguladores incluindo mTOR (mator), AMPC(AMPK) ou HIF/MYC. A glicólise rápida pode fornecer intermediários para os nucléotidos e lipidose mesmo quando o oxigênio está disponível. A mitocôndria fornece sinais de oxigênio e metabólitos reativos, como citratos. succinato ou alfa-cetoputarato que influenciam a transcrição inflamatória das enzimas cromatina As células T, macrófagos e linfócitos inatos utilizam estes módulos de forma diferente entre os estados do efeitor .

Como funciona

A sinalização do receptor ativa programas transcricionais e quinases que redirecionam o fluxo de carbono ou nitrogênio. Os marcadores de isótopos estáveis seguem nutrientes através das vias, os ensaios do fluxo extracelular estimam a respiração e o processo da ácida; além disso as medidas por espectrometrias em massa medem metabólitos. Métodos de células únicas e espaciais revelam heterogeneidade entre nichos teciduais, enquanto perturbações genética ou farmacológica testam se uma via é necessária para determinada função.

Métodos de medição e pesquisa

Metabolômica estável-isótopo resolvida distingue fluxo de via da concentração estática, traçando átomos rotulados em produtos a jusante. Instrumentos de fluxo extracelular estimam o consumo e a eficiência do próton, mas requerem controles para número celular ou não glicolítico. Testes genéticos de perturbação necessidade enzimática, enquanto o resgate com metabólitos a jusante ajuda estabelecer mecanismo. Imagens de tecidos e metabolômica espacial mapeam gradientes nutricionais. Os experimentos devem utilizar níveis fisiológicos de oxigênio e nutrientes, pois os meios padrão contêm componentes suprafisiológicos que podem reverter um fenótipo metabólico.

Ideias-chave

• A abundância de metabolite é uma medição do pool e não revela por si só fluxo da via.
• O metabolismo imunológico difere entre o meio de cultura, sangue e tumores.
• A mesma via pode suportar a atividade inflamatória em uma célula e funções regulatórias ou de reparos na outra.

Fronteira actual da investigação

Estudos de pesquisa em câncer competem pela glicose e aminoácidos entre tumores, células imunes juntamente com lactato. Na infecção, a terapia metabólica dirigida pelo hospedeiro poderia fortalecer sua defesa sem selecionar diretamente resistência microbiana mas pode piorar os danos teciduais. A fronteira inclui sítios de contacto com organelas, imunidade inata treinada e metabolitos derivados do microbiome. Os principais desafios são a especificidade, o tempo e toxicidade sistêmica. Uma via associada à ativação pode ser compensatória e não causal, portanto os biomarcadores clínicos devem demonstrar engajamento alvo ou melhora da função imune no tecido relevante.

Por que importa

O imunometabolismo liga infecção, autoimunidade e doença metabólica ao câncer. Sugere formas de remodelar a imunidade através do transporte ou alvos das enzimas nutrientes Também pode explicar por que terapias imune, funcionam de forma diferente em ambientes teciduais.

Limites e questões em aberto

A intervenção metabólica sistêmica afeta muitos órgãos e pode prejudicar a imunidade protetora. Os inibidores comuns têm efeitos fora do alvo, enquanto as medições ex-vivo perturbam condições nutricionais. A tradução requer biomarcadores resolvidos por tecidos e estudos causais que separam a adaptação metabólica da doença de mecanismo condutor.